探索肺癌的细胞变异，如何精准对症下药

讲师：唐艳 安徽省肿瘤医院呼吸科主治医师

肺癌是一种常见的恶性肿瘤，许多患者在确诊时往往已进入中晚期，这让治疗变得更具挑战性。作为一名医生，我每天都在门诊和病房中面对这些患者，看到他们从初诊时的迷茫和恐惧，到接受精准治疗后的病情稳定和生活质量改善，这种转变让我深刻感受到医学进步的意义。过去，我们对肺癌的理解较为粗浅，认为它是一种由吸烟或其他因素引起的疾病，治疗多依赖手术、化疗和放疗。但如今，随着对肿瘤细胞深入研究的积累，我们发现肺癌并非单一疾病，而是由细胞内特定变异驱动的异质性疾病。这些细胞变异就像肿瘤生长的“引擎”，一旦找到并针对性地阻断，就能显著控制疾病进展。这就是精准医疗的核心：通过检测肿瘤细胞的变异特征，选择最匹配的治疗方式，让药物直击要害，而非广撒网式的传统方法。这种对症下药的策略，不仅提高了疗效，还减轻了患者负担，让许多人从“带病生存”转向“高质量生活”。

细胞变异是如何导致肺癌发生的呢？正常情况下，人体细胞的生长和分裂受严格调控，像一辆汽车有油门和刹车。但在某些因素影响下，如长期吸烟、空气污染或遗传易感性，细胞内的基因会发生变化。这些变化可能让“油门”一直踩到底，或者“刹车”失灵，导致细胞无限增殖，形成肿瘤。在肺癌中，尤其是最常见的非小细胞肺癌，这种变异往往集中在特定基因上。这些基因原本负责细胞信号传递、生长调控等正常功能，但变异后成了“驱动基因”，推动肿瘤不断发展。不同患者的驱动变异不同，有的患者肿瘤生长较慢，有的则快速扩散，这解释了为什么同样是肺癌，预后却千差万别。

最常见的驱动变异发生在表皮生长因子受体基因上。这种变异让细胞表面受体异常活跃，不断接收“生长”信号，即使没有外部刺激也疯狂分裂。携带这种变异的患者多为不吸烟或轻度吸烟者，尤其是亚洲人群和女性较多。另一种常见变异是ALK基因重排，它让两个基因异常融合，产生一个持续激活的蛋白，推动细胞生长。这种变异相对少见，但多发生在年轻患者。类似地，还有ROS1重排、BRAF突变、RET融合、NTRK融合、MET异常、HER2变异和KRAS突变等。这些变异就像肿瘤的“命门”，占比虽不同，但一旦存在，就能成为治疗的突破口。近年来，随着检测技术的进步，我们还发现了更多稀有变异，让原本“无靶点”的患者也有了新希望。

如何发现这些细胞变异？这就是分子检测的关键作用。过去，我们主要靠显微镜观察肿瘤细胞形态来分类，但现在，医生会建议患者在确诊后尽快进行基因检测。通常取肿瘤组织样本，或通过抽血进行液体活检，分析数十甚至数百个基因的变化。这种检测能精准识别驱动变异，避免盲目治疗。指南推荐，对于非小细胞肺癌患者，尤其是腺癌类型，都应进行全面分子检测。因为如果错过驱动变异，患者可能接受无效的传统治疗，耽误宝贵时间。

一旦检测到特定细胞变异，精准对症下药就成了可能。针对表皮生长因子受体变异的患者，口服小分子药物能特异性地阻断异常受体信号，让肿瘤“熄火”。许多患者用药后，肿瘤迅速缩小，症状缓解，生存期显著延长。有些新一代药物还能更好地进入脑部，控制脑转移。类似地，对于ALK重排的患者，针对性药物能抑制融合蛋白活性，疗效持久，甚至一些药物能克服初始治疗后的耐药，让治疗链条更长。ROS1、RET、NTRK等融合变异的患者，也可用类似机制的药物精准打击。BRAF突变的患者，可用阻断下游信号的药物组合。MET异常的患者，有专用药物针对跳跃变异或扩增。HER2变异的患者，近年来也有新兴选项。甚至KRAS变异，这个长期被认为“难靶”的基因，现在也有特定亚型（如G12C）的针对药物，开启了新大门。

这些精准药物大多是口服片剂，患者在家服用即可，副作用相对温和，如皮疹、腹泻或疲劳，但远低于传统化疗的恶心、脱发等。许多患者用药后，能正常工作和生活，像管理高血压一样定期复查。这与过去化疗的“广杀无辜”不同，精准药物主要攻击肿瘤细胞的弱点，保护正常组织。临床上，我见过一位年轻女性患者，确诊晚期肺癌伴脑转移，检测到ALK重排后，用针对药物控制多年，如今孩子都上学了。另一位中年男性，表皮生长因子受体变异，用药后肿瘤稳定，回归岗位。这些真实案例，让我坚信精准医疗正在改变肺癌的命运。

当然，精准治疗并非一劳永逸。肿瘤细胞狡猾，用药一段时间后，可能出现新变异导致耐药。这时，再次检测就能找出新“弱点”，切换或联合药物继续控制。液体活检在这里大显身手，只需抽血监测变异动态，更方便患者。有些患者初始无明显驱动变异，可考虑免疫治疗，激活自身免疫系统攻击肿瘤。免疫药物尤其适合某些蛋白高表达的患者，能带来持久效果。未来，联合方案如靶向加免疫，或新型如抗体药物偶联物，将进一步提升疗效。

精准医疗的兴起，还延伸到早期患者。过去，手术后多用化疗辅助，但现在，如果检测到特定变异，如表皮生长因子受体或ALK，可用针对药物辅助，显著降低复发风险。甚至围手术期，用药缩小肿瘤，提高手术成功率。这让早期肺癌的治愈率更高。

为什么强调精准对症下药？因为它真正实现了“一人一方案”。过去，所有晚期患者可能都用相同化疗，现在则根据变异类型优先靶向，无靶点则选免疫或联合。检测越来越便捷，成本也逐步降低，让更多患者受益。低剂量CT筛查结合分子检测，能及早发现并精准干预。

作为医生，我常告诉患者：肺癌虽可怕，但细胞变异的发现让我们从被动转为主动。许多变异已有有效药物，更多新药在研发中。戒烟、注意环境、定期体检是预防关键；确诊后，积极检测和治疗是希望所在。探索细胞变异，不仅揭开肺癌神秘面纱，更点亮精准治疗之光。越来越多的患者正从中获益，迎来更长、更美好的生命篇章。让我们拥抱这一医学革命，共创肺癌可控的未来。

本项目由北京医学检验学会发起，齐鲁制药公益支持